Z nekaterimi redkimi izjemami v začetnem delu igre se večji del odvija v Novem svetu, kot so Evropejci sprva poimenovali Ameriko, in zaobjema obdobje evropske kolonizacije Amerike med letoma 1500 in 1850. Cilj igre of Empires III je, da iz začetnih okoliščin z le nekaj vaščani ustvarimo mogočno civilizacijo, ki jo poskušamo obdržati in krepiti skozi daljša časovna obdobja, ter tehnološki razvoj, ki prinaša nova orožja in orodja. Poleg vojaške moči je treba vzdrževati tudi dober gospodarski položaj, saj so uspehi v bitkah odvisni od obojega.