Postfix nastavimo predvsem skozi glavno nastavitveno datoteko (navadno je to /etc/postfix/main.cf). V njej nastavimo mape, v katerih so sporočila, programi in strežnik, in določimo uporabnika, ki je lastnik datotek s sporočili, medtem ko jih strežnik obdeluje. Nastavimo tudi ime sistema, s katerim se strežnik predstavlja, ki mora biti po veljavnih internetnih standardih polno ime DNS strežnika.